LAM愛天地

2008-08-19 11:01

                                                             分子靶向治療為罕見病帶來曙光

和常見病和多發病相比，罕見疾病，如淋巴管肌瘤病（LAM）和結節性硬化症（TSC）等，在研究進展上嚴重滯後。科研經費短缺，科研人員更加短缺，嚴重制約著這類疾病的研究進展。“發病機制不明、無特殊治療”等詞語常見諸於各類文獻。雖然文獻中有個案報導，但對這些疾病的診斷和處理，很多專科醫師頗感棘手和困惑。即使為系列觀察，也難以募集到足夠的病例數，更不用說隨機對照的臨床研究。在我國，見於文獻的LAM病例數還不到200例。這些罕見疾病在西方文獻中被稱之為“孤兒病”，很貼切，但會讓患者更感到困惑、孤立和無助。

然而，滯後不代表停滯，研究少也不代表沒有突破。仔細觀察，近年來罕見病的研究模式發生了很大變化。地區性和全球的患者聯合起來，隨機對照的臨床研究也就有可能成為現實。2008年1月10日在新英格蘭雜誌（N Engl J Med 2008, 358: 140）上發表了美國辛辛那提小組的研究提示，分子靶向治療在LAM和TSC有可能成為現實。正是以該研究提供的初步資料為基礎，第一個隨機、雙盲、和安慰劑對照的專門針對LAM的臨床試驗 （MILES研究） 也已經開始募集受試患者。

LAM以雙肺彌漫性囊性疾病為特徵，主要發生於育齡期女性，平均年齡只有35歲左右，肺功能進行性惡化，除了在後期肺移植，缺乏有效治療。LAM和TSC有著相似的發病機制，雷帕黴素靶蛋白(mTOR)由於TSC1/TSC2的基因突變而異常活化，導致了細胞的異常增生。雷帕黴素特異性地抑制mTOR信號傳導是其有可能治療LAM和TSC的關鍵機制。

LAM和TSC常伴有腹部的血管肌脂瘤（AML），大多數發生在腎臟。Bissler等發表的這項研究以AML的大小為主要研究重點。這是一項非隨機不設對照的小規模臨床觀察。入選25位患者，20位完成了12個月的治療觀察，之後停藥觀察12個月，共有18例完成全部24個月的觀察。其中包含了11位元LAM患者的肺功能資料。

研究結果令人鼓舞。對於AML，雷帕黴素取得了非常明顯的治療效果，瘤體平均縮小了一半（53.2%±26.6%），在治療一年時，絕大多數縮小了至少30%。對肺功能有穩定和改善作用。治療一年後，肺功能指標FEV1增加了118±330ml，FVC改善了390±570ml。其中FVC改善有顯著性，FEV1的變化沒有顯著性差異。在同期發表的英國研究報告中，4例LAM的肺功能沒有明顯變化。根據以往的經驗，LAM患者FEV1每年平均喪失約75ml以上。雷帕黴素有可能逆轉了這種趨勢。另外，雷帕黴素治療顯著減少了殘氣量，平均減少了440ml。通過CT測量的肺內囊性病變的範圍則沒有明顯改善。6分鐘步行距離也沒有改善。在12個月的治療結束後繼續觀察，雷帕黴素治療的效果在停藥後不能完全維持。研究顯示，在停藥一年後觀察，血管肌脂瘤的體積有所增長，但仍然好於治療前的基礎值，停藥12個月後為基線值的86%。在肺功能方面，也有一定程度的恢復，但也高於基線值。表明停藥後，病情還會緩慢地進展。在該雜誌同期發表的另外一篇英國的研究中，共有13例患者參加。雷帕黴素治療對AML有效，而肺功能方面（4例）則沒有看到有明顯變化。

這兩項研究報告具有里程碑式的意義。基礎研究使揭示罕見病的發病機制成為可能。像其他疾病一樣，罕見病的分子靶向治療將有可能成為現實。目前的資料顯示，肺功能的改善不如AML明顯。但我們要看到，這項研究病例數很少，資料離散度較大，肺功能已有數項達到了顯著差異，這是非常讓人鼓舞的。由於肺部病變和AML的發病機制具有相似性，雷帕黴素成功治療AML可能同樣也會改善肺內的病變。

儘管如此，我們在解釋小規模非隨機無雙盲對照研究時需要特別謹慎。特發性肺纖維化 （IPF）就有先例在前。也是在新英格蘭醫學雜誌，1999年的報告顯示g干擾素-1b第一次逆轉了肺功能，這項探索性的研究納入了18名受試者。5年後，包含330例IPF患者的隨機雙盲安慰劑研究否定了這項結果。進一步分析資料後發現肺功能受損相對較輕的患者可能會從干擾素治療中受益。新的研究在2006年4月完成了826例受試者的入組，但在不到一年後，由於治療組和安慰劑組的病死率沒有差異而提前終止了這項研究。在臨床上，很多IPF患者在沒有適應證的情況下使用了干擾素。經過這幾番波折，現在很少有醫生建議IPF患者使用g干擾素-1b。

可能讀者會有這樣的想法，雷帕黴素在理論和實踐上均支持其有效性，這次大概錯不了。但LAM同樣有教訓在。由於LAM患者都是女性，而且多為育齡期女性，絕經後病情減輕，不少患者在妊娠後加重，人們推測雌激素在其中發揮了關鍵作用。各種抗雌激素的治療方法被採用，在一些病例組的觀察中，確實也有某些效果。但擁有最多、最系統LAM患者臨床資料的美國心肺血液研究所在進行回顧性分析後，發現孕激素治療不能有效改善肺功能。這項分析的病例數達275例，雖然是回顧性分析，但已經很有參考價值。另外一項病例數較少的前瞻性研究，通過人工合成促性腺激素釋放激素的類似物曲普瑞林治療，達到藥物切除卵巢的目的，在整個研究中通過雌激素水準監測確保達到抑制性腺的目的，這項研究結果已經在近期Chest發表，也沒有發現抗雌激素治療能夠阻止肺功能的下降。目前，雖然有理論根據，但LAM患者使用抗雌激素的治療還沒有確切的臨床有效證據。

通過這兩個例子，是想給希望嘗試雷帕黴素的LAM患者和醫生提個醒。雷帕黴素對於LAM是一個很有前景的治療手段，但目前還不能肯定地說，對LAM一定有效。同時，該藥價格貴，不良反應相當多。只有在具有嚴密觀察計畫的情況下，才可以和專科醫生討論是否適合試用。LAM中國（LAM China, http://www.lamchina.net/）的註冊患者中，已有數位在自願試用該藥物，北京協和醫院呼吸科的徐凱峰大夫和這些患者的醫生正在一起指導和觀察這些患者的治療情況。我們也在努力使中國的LAM和TSC患者有機會參加國際多中心的臨床試驗。

我們也希望，LAM和TSC的研究進展為其他罕見病也會帶來了新的啟發和突破。