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雷帕黴素臨床試驗解讀（一）有效性

 雷帕黴素治療LAM和血管肌酯瘤的第一個臨床研究報告近日在新英格蘭醫學雜誌發表（N Engl J Med 2008, 358: 140-51，2008年1月10日），同期還登出了英國研究者的報告。熟悉英文的讀者可以從網上下載原文閱讀。中國醫學論壇報登出了研究摘要。為了幫助大家瞭解這項研究的重要資訊，分三篇短文介紹該文的內容。

一．這是一項什麼研究？

結節性硬化(TSC)和LAM有共同的發病機制，都容易合併腹部腫瘤-血管肌脂瘤。本研究主要觀察雷帕黴素對血管肌脂瘤是否有效？同時也觀察了對LAM的治療效果。這是一項前瞻性的開放標籤的研究，納入25例受試者，使用雷帕黴素治療一年，其中有包含11例LAM患者的肺功能隨訪資料。而且，還觀察了停藥一年後的情況。

二．雷帕黴素是否有效？

1對血管肌瘤瘤有效。雷帕黴素取得了非常明顯的治療效果，瘤體平均縮小了一半（53.2±26.6%），在治療一年時，絕大多數縮小了至少30%。

2.      對肺功能有穩定和改善作用。治療一年後，肺功能指標FEV1增加了118±330ml，用力肺活量改善了390±570ml。其中FEV1沒有達到科學研究所必需的差異性，換言之，沒有太明顯的改善。在同期發表的英國研究報告中，4例LAM的肺功能也沒有明顯變化。根據以往的經驗，LAM患者FEV1每年平均喪失約75ml。雷帕黴素逆轉了這種趨勢，是一個了不起的進步。

3.      LAM患者的肺部正常組織被囊泡所替代。在肺功能上表現為殘氣量（也就是用力呼氣後不能吐出的氣體）增加，雷帕黴素治療後，殘氣量有顯著的減少，平均減少了440ml，這是非常有意義的。通過CT測量的肺內囊性病變的範圍沒有明顯改善。

4.      在活動耐力方面，該研究沒有發現有顯著改善。

三．              雷帕黴素停藥後情況如何？

雷帕黴素治療的效果在停藥後不能完全維持。研究顯示，在停藥一年後觀察，血管肌脂瘤的體積有所增長，但仍然好於治療前的基礎值，用藥時為縮小到53%，停藥後縮小到86%。在肺功能方面，也有一定程度的恢復。說明停藥後，病情還會緩慢地進展。

表1. 治療和停藥後與基礎值的比較

                             治療開始時                     用藥12月                   停藥12月

FEV1 (L)                  1.77±0.79                      1.89±0.79                 1.83±0.79  第一秒用力吐氣體積    

用力肺活量  (L)         2.99±0.85                      3.38±0.85*               3.34±0.86*

殘氣量  (L)               2.30±0.84                     1.87±0.48*                1.97±0.55

血管肌脂瘤瘤體         100%                        53.2±26.6%*              85.9±28.5%*

* 變化具有顯著性意義。

四．雷帕黴素的使用劑量？

該研究通過血藥濃度來調整劑量，除了一位患者，其他LAM患者的血中藥物濃度均在10-15 ng/ml。這個劑量與預防腎排異推薦的2mg/d相當。但由於存在個體差異，推薦血藥濃度的監測，以確保達到一定的血藥濃度。

五．小結

該研究病例數雖然不多，但明確顯示，雷帕黴素在治療血管肌脂瘤是有效的，對維護和改善肺功能具有一定效果。但在停藥之後，病情又會呈緩慢進展。正在進行的MILES研究，是一個大規模的隨機雙盲對照的臨床研究，專門正對肺部LAM進行觀察，將會得出更為準確地結論。

北京協和醫院呼吸科  徐凱峰

中国医学论坛报

China Medical Tribune

2008新英格蘭醫學雜誌文章選登

1月10日

西羅莫司治療結節性硬化症或淋巴管平滑肌瘤病的血管肌脂瘤

Sirolimus for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex or Lymphangioleimyomatosis

John J.Sissler.M.D.等

美國辛辛那提兒童醫院醫學中心腎臟病和高血壓科等

背景：結節性硬化症或散發性淋巴管平滑肌瘤病病人的血管肌脂瘤，與結節性硬化症的基因突變在關，後者導致哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）發生構成性活化。西羅莫司抑制mTOR信號傳導。

方法：我們進行了一項為期24個月的非隨機、開放標籤研究，來確定西羅莫司是否能縮小結節性硬化症或散發性淋巴管平滑肌瘤病病人的血管肌脂瘤體積。只在最初12個月給予西羅莫司。進行血管肌脂瘤和腦部病變的系列磁共振成像（MRI）檢查、肺囊腫的電腦體層攝影（CT）和肺功能測定。

結果：研究共納入25例病人，20例病人完成了12個月的評估，18例病人完成了24個月的評估。平均（±SD）血管肌脂瘤體積在12個月時為基線體積的（53.3±26.6）%（P＜0.001），在24個月時為基線體積的（85.9±28.5）%（P=0.004）。24個月時，5例病人的血管肌脂瘤體積縮小≥30%。在西羅莫司治療期間，與基線值相比，淋巴管平滑肌瘤病病人的平均（±SD）一秒鐘用力呼氣量（FEV1）增加[（118±330）ml，P=0.06]，用力肺活量（FVC）增加[（390±570）ml，P＜0.001] ，殘氣量減少[（439±493）ml，P=0.02]。停用西羅莫司1年後，FEV1比基線值高（62±410）ml，FVC比基線值高（346±710）ml，殘氣量比基線值低（333.26±570）ml，腦部病變無變化。5例病人在用西羅莫司期間發生6起嚴重不良事件，包括腹瀉、腎盂腎炎、口炎和呼吸道感染。

結論：在西羅莫司治療期間血管肌脂瘤有一定程度縮小，但停止治療後有增大的趨勢。西羅莫司可改善部分淋巴管平滑肌瘤病病人的肺量測定值及氣體滯留，療效可保持至停藥後。抑制mTOR信號傳導有可能成為結節性硬化症或散發性淋巴管平滑肌瘤病病人的一種改善性治療。